雷替曲塞生物活性

描述 Raltitrexed是一種用于化療的抗代謝藥物，通過抑制胸苷酸合成酶起作用。

相關類別

信號通路 >> 細胞周期/DNA損傷 >> 核苷抗代謝藥/類似物

信號通路 >> 細胞凋亡 >> 胸苷酸合成酶

研究領域 >> 癌癥

體外研究 Raltitrexed通過阻止G0 / G1細胞周期抑制HepG2增殖，細胞周期通過下調細胞周期蛋白A和CDK2介導[1]。 Raltitrexed（0.1,0.5,2.5μg/ mL）以劑量和時間依賴性方式降低SGC7901細胞的活力。 Raltitrexed（0.5μg/ mL）顯示典型的凋亡形態，包括核收縮，片段化，染色質濃縮和SGC7901細胞中的凋亡小體。 Raltitrexed阻斷細胞周期在G0 / G1期，線粒體膜電位降低。 Raltitrexed還可以增加ROS水平，通過激活線粒體誘導caspase-3依賴性細胞凋亡，并增加TS蛋白和mRNA表達水平[3]。 Raltitrexed（1.5 nM）可減少GM00637細胞的數量，選擇性誘導基因轉換，但不影響DSB誘導的HR或NHEJ [4]。

體內研究 Raltitrexed（0,5,10,11.5,13.5,15mg / kg b / w，ip）以劑量依賴性方式增加再吸收胚胎的速率和NTD的鼠模型的生長遲緩。 Raltitrexed（11.5 mg / kg b / w）最大限度地抑制胚胎組織中的胸苷酸合成酶（TS）活性，降低dTMP水平，同時增加dUMP水平[2]。

細胞實驗 為了評估Raltitrexed對細胞活力和/或生長的影響，將GM00637細胞以每瓶3.3×10 5個細胞的密度接種到25cm 2燒瓶中。二十四小時后，用補充有各種劑量的Raltitrexed的培養基替換培養基，其濃度范圍從小于1nM到大于1μM。每個測試劑量使用三個細胞培養瓶。將細胞暴露于Raltitrexed 24小時，此時用不含Raltitrexed的培養基重新培養細胞。用無藥物培養基喂養48小時后，收獲細胞并計數。將暴露于各種Raltitrexed劑量的細胞的細胞計數與未暴露于Raltitrexed的對照細胞的細胞計數進行比較，作為Raltitrexed對細胞活力和/或生長速率的影響的量度。

動物實驗 在實驗中使用成年（7-8周，19-20g）C57BL / 6小鼠。將小鼠維持在22℃，12小時光照/天周期，并隨意喂食標準小鼠食物和自來水。將雌性小鼠與雄性小鼠交配過夜，并在第二天早晨檢查陰道栓。懷孕小鼠中陰道栓的存在被認為是妊娠第0.5天。將懷孕的小鼠隨機分成6組，每組10只小鼠。將Raltitrexed溶解于0.9％NaCl中，并在妊娠第7.5天腹膜內注射不同劑量的Raltitrexed（5,10,11.5,13.5,15mg / kg b / w）。對照組在妊娠7.5天以相同體積腹膜內注射0.9％NaCl。在妊娠第11.5天，處死懷孕的小鼠，并在解剖顯微鏡下檢查胚胎。

參考文獻

[1]. Zhao H, et al. Raltitrexed Inhibits HepG2 Cell Proliferation via G0/G1 Cell Cycle Arrest. Oncol Res. 2016;23(5):237-48

[2]. Dong Y, et al. Raltitrexed's effect on the development of neural tube defects in mice is associated with DNA damage, apoptosis, and proliferation. Mol Cell Biochem. 2015 Jan;398(1-2):223-31.

[3]. Xue S, et al. Raltitrexed induces mitochondrial-mediated apoptosis in SGC7901 human gastric cancer cells. Mol Med Rep. 2014 Oct;10(4):1927-34.

[4]. Waldman BC, et al. Induction of intrachromosomal homologous recombination in human cells by raltitrexed, an inhibitor of thymidylate synthase. DNA Repair (Amst). 2008 Oct 1;7(10):1624-35.

雷替曲塞物理化學性質

密度 1.5±0.1 g/cm3

熔點 176-1800C

分子式 C21H22N4O6S

分子量 458.488

精確質量 458.126007

PSA 180.93000

LogP -1.28

外觀性狀 黃色結晶粉末

折射率 1.692

儲存條件 Hygroscopic, -20°C Freezer, Under Inert Atmosphere

分子結構

1、 摩爾折射率：117.35

2、 摩爾體積（cm3/mol）：306.1

3、 等張比容（90.2K）：306.1

4、 表面張力（dyne/cm）：63.0

5、 極化率（10-24cm3）：46.52