呼吸系統疾病作為全球及我國的前五大死亡原因，以哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）為主要發病類型。2020年哮喘/COPD藥物市場全球超200億美元，我國約200億人民幣。吸入制劑作為首選給藥方式，作用機制明確、藥物劑型眾多。值得注意的是，我國吸入制劑國產化率卻不10%，國內藥企如何突圍？由此我們邀請到珠海瑞思普利醫藥科技有限公司董事長兼首席科學家陳永奇博士就吸入劑這塊內容進行了深入探討。 

陳永奇，英國劍橋大學化學工程博士，現任珠海瑞思普利醫藥科技有限公司董事長兼首席科學家。曾任英國Vectura公司制藥專家，擁有超過15年的吸入藥物研發和產業經驗。在已上市的粉霧劑17個產品中，有14個主流品種陳博士均有成功開發的經歷，包括GSK最新Ellipta系列，并有歐盟，美國成功批準及授權案例。尤其是吸入高端復雜制劑信必可和舒利迭仿制的成功經驗，其中信必可的仿制藥AirBuFo是目前歐盟唯一獲批上市的仿制藥，舒利迭仿制藥是目前唯一歐盟及FDA雙雙獲批上市的仿制藥。陳博士至今已在國際一流專業雜志、期刊、會議上發表30余篇文章，申請中國、美國、PCT等國內外專利20余件。

陳博士：我曾在中科院工作過5年，當時從事的項目也獲得了“中科院科技進步一等獎”、“國家二等獎”。我在劍橋博士畢業以后，在輝瑞資助的顆粒研發中心做了2年博士后，主要做顆粒藥物等研究。然后在2004年10月份加入了Vectura公司，它是全球吸入制劑比較領先的一家企業。我在Vectura呆了十幾年，2005年開始做粉霧劑，在全球主流上市的17個粉霧劑品種中，我參與了14個主流產品的開發。我在2017年回國，2018年創立珠海瑞思普利制藥有限公司，這是一家專注于呼吸系統吸入給藥配方技術及裝置研發、生產、銷售為一體的創新型醫藥企業，欲將吸入劑技術穩固運用到多個領域，致力于成為國內、國際上領先的吸入給藥創新型企業。

陳博士：吸入劑根據裝置的區別分為：吸入粉霧劑、吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑。中國吸入制劑中霧化溶液占比最大，2019年市場占到73.4%，其中布地奈德混懸液銷售額曾達到73億人民幣；粉霧劑占比24.7%，氣霧劑占比最少。2015-2019年，中國公立醫院吸入制劑終端銷售額從140多億元增長到230多億元，中國吸入制劑用藥排名前四分別是：布地奈德（45%）、布地奈德福莫特羅（信必可）（15%），沙美特羅替卡松（11%），噻托溴銨（10%）。全球市場以粉霧劑、氣霧劑為主，分別占比45.7%、32.2%。全球哮喘、慢阻肺市場達到480億美元，整個吸入制劑市場達到670億美元。

陳博士：吸入劑全球幾大巨頭主要有GSK、阿斯利康、勃林格殷格翰。這三家龍頭公司的市場占有率維持在70%-90%。阿斯利康在呼吸領域有多款重磅吸入產品，例如：普米克、信必可等，共占中國四成以上市場。信必可高峰期銷售達50億美元，2021年銷售達27億美元。阿斯利康的普米克令舒（吸入用布地奈德混懸液）20年全球銷售11多億美元，中國就占了八九億美元。2021年銷售額9.62億美元，全年下降了3%，主要原因是在我國第四季度集采下降了33%，價值2.48億美元。GSK在吸入制劑銷售方面世界排名第一，在中國銷售額就超過15億人民幣。而勃林格殷格翰的主要品種有異品托溴銨、噻托溴銨（商品名：思力華），思力華在國內銷售就有4億多。瑞士諾華布局吸入制劑較晚，但增長勢頭不錯，也擠進了主要玩家，銷售有望超10億美元以上，其技術來源主要是Vectura，Vectura也提供吸入技術給GSK等其他大企業。

陳博士：生物等效性 (BE)這塊，FDA建議使用證據權重法進行吸入制劑產品的BE研究。這種方法在適當的體外研究、藥動學研究和藥效學研究所得所有數據的基礎上判斷給藥的等效性。在確保等效性以及患者對替換藥物的依從性同時，也考慮處方和給藥裝置的相似性。要得出兩制劑生物等效的結論，必須同時滿足處方及給藥裝置相似、體外測試等效、系統暴露量PK研究等效以及PD和臨床研究等效4個要點，否則生物等效不成立。EMA指南使用逐步評估的方法進行吸入劑的生物等效性評價。該方法將體外研究作為第一步，若體外研究結果符合特定等效標準則可直接判定兩制劑生物等效；若體外研究結果不滿足生物等效標準，則需要進行藥動學研究，包括對肺和全身生物利用度的評估。若藥動學研究結果仍不滿足等效標準，則第三步使用藥效學和臨床終點研究證明局部生物等效性；若可通過藥動學研究證明生物等效性，則不需要進一步進行大規模的藥效學及臨床療效研究。由于每個國家的評價標準不一樣，所以BE要求也不一樣，而我國評價方法基本靠近FDA的要求。

陳博士：吸入制劑總的來說有四大壁壘，分別是制劑工藝壁壘、裝置壁壘、臨床壁壘以及監管壁壘。吸入制劑是藥物學、吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設計加工等多種技術的結合，研發難度極大。藥物在肺部的沉積率是影響藥物療效的關鍵因素。要做到精確分配劑量，通過吸入氣流遞送藥物到肺部，其性能取決于藥粉、處方和吸入裝置等復雜因素。干粉吸入劑的設計也需要考慮到藥物、載體、氣流等協同作用。此外，干粉吸入劑在生產中還面臨著諸如生產成本、材料篩選、使用者體驗等挑戰，所以針對干粉吸入劑的工藝難點需要不斷完善。首先藥物的微粉化藥物粉末的粒徑分布，這是影響DPI吸入效率的關鍵因素，理想的空氣動力學粒徑范圍為0.5~5.0um，大于此范圍的粒子大多沉積在上呼吸道，小于此范圍的粒子則很容易被呼出或粘附在口腔，因此對顆粒較大的藥物必須進行粉碎才能達到肺部給藥要求。所以，藥物微粉化制備技術也成為了干粉吸入劑制備工藝中的一項關鍵技術。包括：(1)氣流粉碎;(2)噴霧干燥技術;(3)噴霧冷凍干燥技術;(4)重結晶技術;(5)超臨界流體技術;(6)超聲波沉積結晶法;(7)高重力控制沉淀技術。其次改善微粉化藥物的流動性和分散性。由于微粉化后藥物粉末粒徑太小，粉粒間內聚力(包括范德華力﹑靜電力和毛細管力)較強，使粉末的流動性和分散性很差，不利于藥劑制備，不便于準確地分裝劑量和給藥。載體型DPI處方中為了提高干粉流動性，改善干粉分散性，常加入第三組分作為分散劑和潤滑劑，因此，藥物粉體改性技術也是干粉吸入劑制備工藝中一項重要的技術。改善藥物的均勻性混合速度、混合順序、混合時間均會影響藥物的均勻性從而影響干粉吸入劑的肺部沉積。物料混合工藝也是干粉吸入制劑中重要的一環。

陳博士：就一般仿制藥而言，內卷比較嚴重，即便創新藥市場競爭也非常激烈，比如PD1，但對吸入制劑而言，全球有3億哮喘患者，COPD患者也有3億；國內有4500萬哮喘患者，8000萬-1億COPD患者，市場是足夠大的。雖然吸入劑是仿制藥，但壁壘又足夠高，即便像舒利迭仿制，專利12年到期，19年FDA才批了第一款Mylan 的仿制，20年底批了第二款Hikma的仿制藥（技術來源Vectura），諾華花了4.4億美元仿制仍然失敗，宣布放棄。所以吸入制劑尤其是粉霧劑雖然幾款重磅炸彈藥專利到期，仍然長期盤踞全球暢銷藥榜單前50名，達到幾十億美元的銷售。一致性評價政策出臺以來，國內至今還沒有一款粉霧劑仿制藥獲批。市場大，壁壘高因此還是值得去做。吸入制劑，吸入溶液相對簡單，但壁壘仍舊很高，就布地奈德混懸液而言，市場極大，像國內的正大天晴、健康元、長風藥業、普銳特已經進入了集采，皆大歡喜，恭喜同行。接下來就是瞄準吸入劑更高的壁壘，例如粉霧劑，目前國內還沒有審批的。除呼吸系統疾病以外，其他適應癥存在未滿足的臨床需求也是吸入制劑開發的方向，例如神經性系統疾病，吸入制劑就有很大優勢，比如左旋多巴吸入制劑就解決了病人長期口服給藥關閉期的問題，還有神經性系統疾病快速起效的臨床需求，例如偏頭痛。未來還有疫苗給藥，可以增加黏膜免疫等等。吸入制劑未來大有可為。

目前我國吸入劑市場中短期仍以霧化為主，粉霧劑有待崛起，同時復方制劑規模將增加。未來隨著新患增加、老患持續用藥、診療率提升等因素，市場持續增長，將帶來巨大的臨床用藥需求。隨著政策的支持，國內藥企的研發不斷推進以及健康元、正大天晴和恒瑞醫藥以及像瑞思普利等這樣創新型企業的吸入制劑重磅產品的上市，進口替代將成為大趨勢，同時市場競爭也將更加激烈，我們將持續關注國內吸入制劑的格局演變。

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